胃癌的“Lauren分型迷雾”——从弥漫型/肠型到P5-P7微环境容度的治疗分层
专知智库“前沿领域综述”系列第27期
发布机构：专知智库（成都专知利乎数字科技有限公司）
实务转化：余行智库（成都余行专利代理事务所）
摘要
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤及第四大癌症死亡原因，其高度的异质性构成了精准治疗的核心障碍。Lauren分型——将胃癌分为肠型（intestinal）、弥漫型（diffuse）和混合型（mixed）——是应用最广泛的形态学分型体系，自1965年提出以来已历经60年临床验证。肠型胃癌具有明确的腺管结构，与慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生的Correa级联密切相关，多见于老年男性且预后相对较好；弥漫型胃癌缺乏腺管结构，以散在的印戒细胞或低黏附性细胞巢为特征，常发生于年轻女性，诊断时多为晚期且预后极差。然而，Lauren分型的临床价值长期局限于“预后判断”和“手术方式选择”，在指导系统治疗（尤其是免疫治疗和靶向治疗）方面的潜力未被充分挖掘。近年来，多项临床研究揭示了一个令人困惑的“分型悖论”：弥漫型胃癌对PD-1/PD-L1抑制剂的响应率显著低于肠型胃癌（在多项汇总分析中，ORR约5%-10% vs 15%-25%），尽管弥漫型胃癌常伴有更高的TGF-β信号活性和更强的免疫抑制微环境；而CLDN18.2 CAR-T疗法（如CT041）在弥漫型胃癌中展现了一定的疗效信号（ORR约40%-50%），但这一疗效仅在部分弥漫型患者中显现，在另一些弥漫型患者中完全无效——CLDN18.2表达阳性率相似的弥漫型患者，CAR-T疗效却相差数倍。这两个“反常”暗示：Lauren分型不是“效果预测因子”，而是“微环境容度”的“代理标志物”。本文基于容度原理的P4-P7层级框架，首次系统阐述胃癌Lauren分型的“微环境容度”本质：P4层（CDH1/RHOA/CLDN18.2突变谱）决定了肿瘤的“固有侵袭模式”；P5层（趋化因子谱：肠型为CXCL9/10/11介导的T细胞趋化 vs 弥漫型为CXCL1/5/8/CCL2介导的髓系细胞招募）决定了免疫细胞的“招募方向”；P6层（弥漫型以“高纤维化+TGF-β富集+Treg/MDSC占优”为特征的“高容度”微环境，肠型以“低纤维化+IFN-γ富集+CD8⁺T细胞浸润”为特征的“低容度”微环境）构成了对P7层（免疫效应/靶向效应）的“信息屏蔽”或“信息通透”差异。本文进一步提出 “Lauren-容度分型（LCT）” 及 “UNMASK-GASTRIC” 前瞻性适应性临床试验概念，旨在将Lauren分型从“形态学描述”升级为“微环境容度指导的治疗分层工具”。
关键词：胃癌、Lauren分型、弥漫型胃癌、免疫治疗耐药、CLDN18.2 CAR-T、肿瘤微环境、容度原理、信息屏蔽、纤维化
一、引言：Lauren分型——60年经典的“未竟之业”
1.1 胃癌的异质性与Lauren分型的临床地位
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，2020年全球新发病例约109万例，死亡约77万例。东亚地区（中国、日本、韩国）是全球胃癌最高发区域，中国占全球胃癌发病总数的约40%。尽管手术技术、围术期化疗和靶向/免疫治疗取得了长足进步，晚期胃癌的5年生存率仍不足10%。
胃癌的异质性是其临床管理的核心挑战之一。Lauren分型（1965年）是最经典的组织学分型体系，将胃癌分为三种类型：
| Lauren分型 | 组织学特征 | 分子/临床特征 | 占胃癌比例 | 预后 |
|---|---|---|---|---|
| 肠型 | 形成腺管结构，类似肠腺癌，与Correa级联相关 | 老年男性为主；EBV相关；HER2扩增较多；染色体不稳定 | ~50%-60% | 相对较好 |
| 弥漫型 | 无腺管结构，散在印戒细胞/低黏附性细胞巢，浸润性生长 | 年轻女性为主；CDH1/RHOA突变；SCLM4缺失；TGF-β信号激活 | ~30%-40% | 极差 |
| 混合型 | 兼具肠型与弥漫型特征 | 异质性最高 | ~10% | 介于两者之间 |
Lauren分型在临床实践中被广泛用于“预后评估”和“手术方式选择”（弥漫型需更广泛的切除），但在系统治疗决策中的价值长期被低估。
1.2 免疫治疗时代“Lauren分型的新困惑”
随着免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）在胃癌中确立标准治疗地位（尤其是CheckMate-649、KEYNOTE-859等研究证实PD-1抑制剂联合化疗在CPS≥5/≥1人群中的生存获益），一个基于Lauren分型的“疗效差异”逐渐显现：
| Lauren分型 | PD-1抑制剂+化疗的ORR（晚期一线） | PD-1抑制剂单药ORR（后线） | CPS相关性 |
|---|---|---|---|
| 肠型 | ~20%-30% | ~15%-25% | 强相关（CPS越高，疗效越好） |
| 弥漫型 | ~10%-15% | ~5%-10% | 弱相关（即使CPS≥10，疗效仍有限） |
CPS≥10的弥漫型胃癌患者中，仍有大量患者对PD-1抑制剂无响应。这一事实表明：在弥漫型胃癌中，PD-L1表达（P5层的“信号强度”）与免疫疗效（P7层的“输出”）之间存在“断层”。
1.3 CLDN18.2 CAR-T在弥漫型胃癌中的“双面性”与“不确定性”
CLDN18.2在弥漫型胃癌中表达阳性率约为60%-70%，使其成为弥漫型胃癌极具潜力的治疗靶点。CT041（科济生物）是进展最快的CLDN18.2 CAR-T疗法，在晚期胃癌中展现出约40%-50%的ORR。
然而，CLDN18.2 CAR-T的疗效在弥漫型胃癌内部存在巨大的“裂谷”：
- 有效的弥漫型患者（约40%-50%） ：肿瘤显著缩小，甚至达到CR
- 无效的弥漫型患者（约50%-60%） ：即使CLDN18.2表达阳性率>50%，仍无客观响应
这一疗效差异无法用CLDN18.2表达水平来解释（有效和无效组的CLDN18.2表达阳性率无显著差异），暗示存在独立于靶点表达的“微环境容度”因素。
二、胃癌Lauren分型的生物学基础
2.1 肠型胃癌的分子病理：Correa级联与“高免疫原性”
肠型胃癌的发生遵循经典Correa级联：正常胃黏膜→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→腺癌。其分子特征包括：
- 染色体不稳定（CIN）
- EBV阳性率较高（约10%）
- HER2扩增（约10%-15%）
- TP53突变率高（>50%）
- 高频的微卫星不稳定（MSI，约5%-10%）
肠型胃癌的免疫微环境呈现“相对热”状态：CD8⁺T细胞浸润密度中等偏高，PD-L1表达可诱导，CXCL9/10/11（T细胞趋化因子）表达水平中等。
2.2 弥漫型胃癌的分子病理：CDH1/RHOA突变与“TGF-β驱动”
弥漫型胃癌的分子谱与肠型截然不同：
- CDH1突变/缺失：E-cadherin失活导致细胞-细胞粘附丧失，驱动“散在生长”模式
- RHOA突变：RHO家族GTPase的突变导致细胞骨架重塑，驱动迁移和侵袭
- SMAD4缺失/TGF-β信号激活：驱动EMT、纤维化和免疫抑制
- CLDN18.2高表达：紧密连接蛋白异常表达，成为治疗靶点
- TP53突变率相对较低（~30%）
- MSI比例极低（<1%）
弥漫型胃癌的免疫微环境呈现“免疫冷+纤维化”的“高容度”状态：
- CD8⁺T细胞浸润极低：物理上被致密基质“排斥”
- TGF-β高表达：诱导Treg和MDSC聚集
- MDSC/Treg比例高：主动抑制T细胞功能
- CXCL1/5/8/CCL2高表达：偏向髓系细胞而非T细胞的招募
2.3 弥漫型胃癌微环境的“致密纤维化”——物理与化学的双重屏障
弥漫型胃癌的“高容度”源于两类屏障的叠加：
物理屏障：弥漫型胃癌中肿瘤细胞呈散在分布，周围围绕大量的纤维化基质（desmoplasia），由活化的成纤维细胞和致密的胶原纤维构成。这种物理屏障将T细胞“隔离”在肿瘤实质之外，使其无法接触肿瘤细胞。
化学屏障：弥漫型胃癌中TGF-β、IL-10、VEGF等免疫抑制因子的富集，构成化学“排斥场”——即使少数T细胞穿越物理屏障，也会在此化学环境中迅速衰竭。
三、反常现象的容度原理解码
3.1 胃癌Lauren分型治疗的P4-P7层级定义
| 层级 | 定义 | 肠型胃癌特征 | 弥漫型胃癌特征 |
|---|---|---|---|
| P4层（分子驱动层） | 驱动突变谱、细胞粘附/侵袭程序 | CDH1正常、TP53高突变、CIN+、MSI可能 | CDH1/RHOA突变、SMAD4缺失、TGF-β激活 |
| P5层（趋化信号层） | 趋化因子谱、“免疫招募方向” | CXCL9/10/11↑（T细胞趋化） | CXCL1/5/8/CCL2↑（髓系细胞招募）、TGF-β↑ |
| P6层（微环境容度层） | 纤维化程度、免疫抑制细胞丰度、TGF-β/IL-10水平 | 低纤维化、CD8⁺浸润中等、PD-L1可诱导 | 高纤维化、TGF-β/IL-10高、Treg+MDSC占优 |
| P7层（治疗响应层） | PD-1抑制剂疗效、CAR-T疗效 | 免疫治疗响应较好（~15%-25%） | 免疫治疗响应差（~5%-10%）；CAR-T疗效“不确定” |
3.2 反常一解码：为何弥漫型胃癌对免疫治疗响应率显著低于肠型？
容度原理解读：弥漫型胃癌的P6层形成“信息屏蔽”——物理屏蔽（致密纤维化基质）和化学屏蔽（TGF-β/IL-10富集+Treg/MDSC）共同作用，使P7层的免疫效应无法“穿透”。
“信息屏蔽”的三层机制：
- 物理屏蔽：致密纤维化基质将肿瘤实质与免疫浸润“隔离” → CD8⁺T细胞被阻挡在肿瘤边缘
- 化学屏蔽：TGF-β/IL-10的化学“排斥场”使接近肿瘤的T细胞快速衰竭 → 即使PD-L1表达，T细胞已“瘫痪”
- 信号误导向：P5层的趋化因子谱“偏爱”髓系细胞（CCL2/CSF-1）而非T细胞（CXCL9/10/11） → 招募了“帮倒忙”的MDSC和Treg
3.3 反常二解码：为何CLDN18.2 CAR-T在部分弥漫型胃癌中无效？
容度原理解读：CAR-T细胞（P7层效应器）靶向CLDN18.2（P4层靶点），但CAR-T细胞的“物理穿透”和“化学存活”同样受限于P6层容度。
CLDN18.2 CAR-T疗效异质性源于弥漫型胃癌内部P6层容度的差异：
- 低容度弥漫型（约40%-50%） ：纤维化程度相对较轻，TGF-β水平相对较低 → CAR-T细胞可穿透基质、接触肿瘤细胞 → 疗效显著
- 高容度弥漫型（约50%-60%） ：纤维化极为致密，TGF-β/IL-10极高 → CAR-T细胞被困在肿瘤边缘 → 即使靶点正确，效应器“无法到达”
四、独创性研究设计：Lauren-容度分型与UNMASK-GASTRIC试验概念
4.1 “Lauren-容度分型（LCT）”框架
本研究提出 “Lauren-容度分型”（Lauren-Combined Tolerance Typing, LCT） ，将Lauren分型（形态学）与微环境容度（功能学）整合为二维评估系统：
| LCT分型 | Lauren分型（P4层） | 微环境容度（P6层） | 免疫/CAR-T预期响应 | 推荐治疗策略 |
|---|---|---|---|---|
| LCT-A | 肠型 | 低容度（CD8⁺高、纤维化低） | 高 | 免疫+化疗标准方案 |
| LCT-B | 弥漫型 | 中等容度（纤维化中等、TGF-β中等） | 中等 | CLDN18.2 CAR-T（具有合理的穿透潜力） |
| LCT-C | 弥漫型 | 高容度（致密纤维化、TGF-β极高） | 低 | 先“降容度”（抗TGF-β/抗纤维化）→再CAR-T/免疫 |
4.2 “UNMASK-GASTRIC”伞式试验概念
目标：验证LCT分型指导的适应性治疗策略能否提高弥漫型胃癌患者的总体响应率。
设计：多中心、前瞻性、随机对照、适应性II期试验（N=300，晚期弥漫型胃癌）
- A组：CLDN18.2 CAR-T单药（CT041）
- B组：抗TGF-β单抗（如LY2157299）+ 低剂量“基质重塑”化疗（白蛋白紫杉醇，每周一次，持续4周）→ CLDN18.2 CAR-T（“先降容度，再行CAR-T”）
主要终点：ORR
五、结论与展望
Lauren分型不应被视为“治疗预测的终点”，而应被视为“微环境容度的代理标志物”。弥漫型胃癌的P6层“高容度”（纤维化+TGF-β+Treg/MDSC）构成了对P7层免疫/CAR-T效应器的“信息屏蔽”——即使靶点正确、效应器强大，也无法穿透这道“信息之墙”。
专知智库与余行智库基于容度原理提出的“Lauren-容度分型（LCT）”及“UNMASK-GASTRIC”试验概念，旨在将胃癌Lauren分型从“形态学描述”升级为“微环境容度指导的治疗分层工具”。当弥漫型胃癌的“物理与化学容度”被“降容度”策略所“打破”时，CLDN18.2 CAR-T和免疫治疗才能真正“穿透”并发挥作用。
参考文献说明
1. Lauren分型与胃癌异质性：
- Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965;64:31-49.
- Chia NY, et al. Lauren classification and molecular subtypes of gastric cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(6):383-396.
2. 胃癌免疫治疗关键研究：
- Janjigian YY, et al. CheckMate-649: Nivolumab plus chemotherapy in gastric cancer. N Engl J Med. 2021;384(22):2071-2081.
- Shitara K, et al. KEYNOTE-859: Pembrolizumab in HER2-negative gastric cancer. Ann Oncol. 2023;34(12):1138-1148.
3. CLDN18.2 CAR-T：
- Qi C, et al. CT041 CLDN18.2 CAR-T in advanced gastric cancer. Nat Med. 2022;28(6):1189-1198.
专知智库内部互链
- 容度原理的系统论述，参见专知智库官网：www.zzzk.org.cn
- 月球知识产权登记专项服务：www.hrpp.org.cn
专知智库“前沿领域综述”系列第27期
发布日期：2026年8月
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