嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在实体瘤中的困境与破局：靶点选择、肿瘤微环境屏障与桥接治疗策略

专知智库“前沿领域综述”系列第11期
发布机构：专知智库（成都专知利乎数字科技有限公司）
实务转化：余行智库（成都余行专利代理事务所）

摘要

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在B细胞恶性肿瘤中取得了革命性成功——CD19 CAR-T在复发/难治性B-ALL和弥漫大B细胞淋巴瘤中实现了超过40%-50%的长期无复发生存，开启了“活的药物”治疗癌症的新纪元。然而，当CAR-T从血液瘤走向实体瘤时，其疗效遭遇了断崖式的下降。实体瘤CAR-T的客观缓解率（ORR）通常仅为10%-30%，且响应持续时间有限。这一巨大差距背后隐藏着三个根本性的“反常”：第一，靶点选择的“双刃剑”困境——理想的实体瘤靶点（如CLDN18.2、MSLN、GPC3）在正常组织中均有不同程度的表达，导致“靶向肿瘤”与“脱靶毒性”的边界极难划定；第二，肿瘤微环境（TME）的物理屏障与免疫抑制网络——CAR-T细胞难以浸润实体瘤的核心区域，即使浸润成功，也会被TME中的Treg、MDSC、TAM以及抑制性细胞因子（TGF-β、IL-10）迅速“瘫痪”；第三，抗原异质性导致的“逃逸-复发性”耐药——实体瘤的抗原表达呈空间异质性，CAR-T攻击后抗原阴性克隆迅速扩增，导致复发。本文基于容度原理的P4-P7层级框架，将实体瘤CAR-T的“困境”重新定义为跨层级的信息-能量失配：P4层（靶抗原的表达谱与空间分布）决定了CAR-T的“识别边界”；P5层（CAR结构的信号域设计）决定了T细胞的“激活阈值”；P6层（肿瘤微环境的物理与免疫屏障）决定了CAR-T的“能量耗散”程度；P7层（全身免疫-肿瘤交互）决定了CAR-T的“持久性与记忆形成”。本文提出“CAR-T-实体瘤容度适配指数（CT-SAI）”作为整合靶点选择、CAR结构设计、TME调制策略的多维决策工具，并设计了一项名为“SOLID-CAR”的适应性伞式临床试验，以验证CAR-T细胞产品与TME调制策略的“层级匹配”是否能突破实体瘤治疗的效率瓶颈。

关键词：CAR-T、实体瘤、肿瘤微环境、靶点选择、Claudin18.2、MSLN、GPC3、容度原理、细胞因子风暴、桥接治疗

一、引言：CAR-T在实体瘤中的“断崖式失败”及其启示

1.1 CAR-T在血液瘤中的辉煌与在实体瘤中的惨淡

CAR-T细胞疗法的成功是肿瘤免疫治疗史上最令人振奋的篇章之一。CD19 CAR-T（如Tisagenlecleucel、Axicabtagene ciloleucel）在复发/难治性B-ALL中实现了约80%的完全缓解率，在弥漫大B细胞淋巴瘤中实现了约40%-50%的长期无复发生存。BCMA CAR-T在多发性骨髓瘤中也展现了超过70%的客观缓解率。

然而，当将CAR-T从血液瘤移植到实体瘤时，其疗效出现了“断崖式”下降。截至2026年，已发表的实体瘤CAR-T临床试验数据显示：

1.2 实体瘤CAR-T的“三个反常”

反常一：“靶点越特异，疗效越差”——理想靶点的“悖论”。

在血液瘤中，CD19和BCMA是近乎理想的靶点——它们在肿瘤细胞上高表达，在正常组织中的表达极其有限。在实体瘤中，情况截然不同：理想的靶点（如CLDN18.2、MSLN、GPC3）在正常组织中均有不同程度的表达——CLDN18.2在胃粘膜中表达，MSLN在胸膜、腹膜中表达，GPC3在胎盘中表达——导致“靶向肿瘤”与“脱靶毒性”的边界极难划定。

然而，更令人困惑的是：靶点表达越“广谱”（即在多种实体瘤中高表达），CAR-T的实体瘤浸润能力越强；而靶点表达越“特异”（即仅限于某一特定瘤种），CAR-T的临床获益反而越小。这似乎形成了一种“靶点特异性与临床疗效之间的反向关系”——而这种关系在血液瘤中是不存在的。

反常二：“肿瘤缩小与长期生存的脱节”。

在部分实体瘤CAR-T临床试验中，观察到肿瘤体积的显著缩小，但这一缩小往往在数周至数月后逆转，而逆转的主要原因是“抗原阴性复发”——即未被CAR-T识别的抗原阴性肿瘤细胞迅速扩增，填补了被清除的抗原阳性细胞的生态位。这一现象说明：即使CAR-T成功识别并杀伤了一部分肿瘤细胞，实体瘤的“抗原异质性”也使得长期控制几乎不可能。

反常三：“CAR-T在实体瘤中的持久性极短”。

在血液瘤中，CAR-T细胞可在患者体内存留数年，形成“活的药物”的持久保护。在实体瘤中，CAR-T细胞的体内存留时间通常仅为数周至数月。这一差异的根源尚不完全清楚，但被认为与肿瘤微环境的免疫抑制状态、以及实体瘤中缺乏足够的共刺激信号维持T细胞的长期存活有关。

1.3 本综述的目的与独特视角

现有文献对实体瘤CAR-T的挑战多采取“靶点-微环境-毒性”三段式论述。本综述的独特价值在于：基于容度原理的P4-P7层级框架，将实体瘤CAR-T的“困境”重新定义为跨层级的“信息-能量失配”——将CAR-T视为一个“信息传递与能量转换”系统，其整体效率取决于P4至P7各层级之间的耦合匹配度。

二、实体瘤CAR-T的核心挑战——靶点、浸润、持久性

2.1 靶点选择的“不可能三角”：特异性、覆盖度、安全性

实体瘤CAR-T靶点选择面临三个相互冲突的目标：

• 特异性：靶点应在肿瘤细胞中高表达，在正常组织中不表达或极低表达
  
• 覆盖度：靶点应在同一瘤种的大多数患者中表达，且在同一肿瘤内均匀分布
  
• 安全性：靶向该靶点的脱靶毒性应在可接受范围内
  

CLDN18.2：在胃癌、胰腺癌中表达率约60%-80%，在正常胃粘膜中表达，靶向CLDN18.2 CAR-T存在胃粘膜损伤风险（但可通过PPI等药物管理）。

MSLN：在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌中高表达，在正常胸膜、腹膜中表达，靶向MSLN CAR-T存在胸膜炎、心包炎风险。

GPC3：在肝细胞癌中高表达，在胎盘中表达（成人正常组织中极低），是目前实体瘤CAR-T中“安全性窗口”最大的靶点之一。

HER2：在乳腺癌、胃癌、肺癌中表达，在正常心肌细胞中表达——第一代HER2 CAR-T曾因脱靶导致心源性猝死。

2.2 肿瘤微环境（TME）的“三重屏障”

物理屏障：实体瘤中异常的血管结构和致密的细胞外基质（ECM）构成了物理屏障，阻碍CAR-T细胞的浸润。

化学屏障：TME中的抑制性细胞因子（TGF-β、IL-10、VEGF）直接抑制CAR-T的细胞毒功能，诱导其进入衰竭状态。

细胞屏障：TME中的Treg、MDSC、TAM形成免疫抑制网络，主动“清除”或“瘫痪”浸润的CAR-T。

2.3 抗原异质性与逃逸

实体瘤的抗原表达具有显著的空间异质性——同一肿瘤的不同区域可能表达不同水平的靶抗原。当CAR-T清除抗原阳性细胞后，抗原阴性/低表达的亚克隆迅速扩增，导致“抗原阴性复发”。

三、实体瘤CAR-T的“三个反常”及其容度原理解码

3.1 “靶点越特异、疗效越差”的容度解读

这一反常的根源在于：靶点特异性与肿瘤微环境浸润能力之间，存在一个被长期忽略的“负相关”——高特异性靶点往往在肿瘤细胞上表达密度较低、分布较不均匀，导致CAR-T的初始激活信号（即“信息输入”）较弱，不足以驱动其穿越TME的物理和免疫屏障。

更具体地说：

• 广谱靶点（如HER2，在多种实体瘤中表达且表达密度高）→ CAR-T的P4层“信号输入”强 → 足以克服P6层的TME屏障 → 但脱靶毒性风险升高
  
• 高特异靶点（如GPC3、CLDN18.2）→ CAR-T的P4层“信号输入”中等 → 不足以克服P6层屏障 → 浸润失败或功能衰竭 → 疗效有限
  

3.2 “肿瘤缩小与长期生存的脱节”的容度解读

这一脱节的本质是：CAR-T的“信息输入”聚焦于P4层的靶点识别，但实体瘤的“系统自指性”（YX={YX}_tumor）使得肿瘤能够通过“抗原异质性”快速重组自身的抗原表达谱，从P4层“逃逸”CAR-T的识别。

即：CAR-T攻击抗原阳性肿瘤细胞 → 被清除的细胞释放信号 → 肿瘤系统以“自指性”方式重组其抗原表达谱（上调阴性克隆的增殖）→ 抗原阳性被阴性替代 → 肿瘤复发。

3.3 CAR-T持久性极短的容度解读

CAR-T持久性极短的本质是：实体瘤的TME缺乏足够的共刺激信号（P6层的“能量输入”不足），导致CAR-T细胞的“能量耗散”速度超过“能量补给”速度，最终进入衰竭状态。

在血液瘤中，肿瘤细胞与CAR-T细胞在同一“液相”环境中接触，共刺激信号充足（P6层能量补给与P5层杀伤输出的比值高）。在实体瘤中，CAR-T细胞必须穿越物理屏障（能量消耗大）、克服免疫抑制（能量消耗更大），而TME无法提供足够的共刺激信号来补充被消耗的能量。

四、独创性研究设计：SOLID-CAR伞式试验

4.1 CAR-T-实体瘤容度适配指数（CT-SAI）

本研究提出 “CAR-T-实体瘤容度适配指数”（CAR-T-Solid Tumor Rongdu Adaptability Index, CT-SAI） ：

$CT-SAI=\alpha \cdot \frac{\text{靶点表达强度}\times \text{靶点分布均匀度}}{\text{正常组织表达评分}}+\beta \cdot \frac{\text{TME浸润潜力}}{\text{免疫抑制评分}}+\gamma \cdot \frac{\text{CAR-T持久性预测}}{\text{衰竭风险评分}}$

各维度的临床可操作评估方法：

4.2 试验设计：SOLID-CAR伞式试验

试验名称：SOLID-CAR——基于CT-SAI的实体瘤CAR-T伞式适应性临床试验

入组标准：CLDN18.2+/MSLN+/GPC3+晚期实体瘤患者，ECOG PS 0-2，至少二线治疗进展

研究流程：

主要终点：6个月PFS

次要终点：ORR、OS、CRS/ICANS发生率、CAR-T体内持久性（外周血CAR-T DNA拷贝数）

4.3 理论预期与临床转化价值

预期结果：

• B组（CAR-T+抗PD-1）相比A组，ORR提升10-15个百分点
  
• C组（CT-SAI指导组）相比A组，6个月PFS绝对获益提升20个百分点
  

临床转化价值：SOLID-CAR将建立第一个基于“肿瘤-微环境-CAR-T”三层面匹配的实体瘤CAR-T个体化决策体系。

五、毒性管理：CRS与ICANS的实体瘤特殊性

实体瘤CAR-T的CRS和ICANS发生率通常低于血液瘤（约30%-50% vs 60%-90%），但严重度可能更高——实体瘤CAR-T的CRS往往与“肿瘤溶解综合征”相关，处理原则包括分层管理（发热→托珠单抗→糖皮质激素→ICU支持）。

六、结论与展望

实体瘤CAR-T的疗效困境，本质上是“CAR-T的信息识别能力（P4层）与实体瘤微环境的能量屏障（P6层）之间的跨层级失配”。专知智库与余行智库基于容度原理提出的CT-SAI和SOLID-CAR试验，为这一困境提供了理论解决方案和临床验证路径。当CAR-T的设计从“单一靶点识别”转向“跨层级匹配优化”时，实体瘤治疗的下一个突破将成为可能。

参考文献说明

1. CAR-T在实体瘤中的综述：

• June CH, O'Connor RS, Kawalekar OU, et al. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science. 2018;359(6382):1361-1365.
  
• Marofi F, Motavalli R, Safonov VA, et al. CAR T cells in solid tumors: challenges and opportunities. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):81.
  
• Miao L, Zhang Z, Ren Z, et al. CAR-T cells for solid tumors: strategies to overcome the barriers. Front Immunol. 2023;14:1204170.
  

2. CLDN18.2 CAR-T关键研究：

• Qi C, Gong J, Li J, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase I trial results. Nat Med. 2022;28(6):1189-1198.
  

3. MSLN CAR-T研究：

• Tanyi JL, Bobisse S, Ophir E, et al. Mesothelin-targeted CAR T cell therapy for ovarian cancer. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):5518.
  

4. GPC3 CAR-T研究：

• Shi D, Shi Y, Kaseb AO, et al. GPC3-targeted CAR T cells for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2021;27(15):4215-4225.
  

专知智库内部互链

• 容度原理的系统论述及“系统自指YX={YX}”框架，参见专知智库官网：www.zzzk.org.cn
  
• 月球知识产权登记专项服务，请访问：www.hrpp.org.cn
  

专知智库“前沿领域综述”系列第11期
发布日期：2026年8月
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